骷髅王是一个关键的剧情BOSS，分为困难模式前的普通骷髅王和困难模式后的机械骷髅王。普通骷髅王的主要召唤方式是在夜晚时段前往地牢入口，与名为老人的NPC对话并选择诅咒选项，该NPC会立即变身为骷髅王发起战斗。击败它后，老人会以裁缝的身份入住，若需要再次挑战，可从地牢的怪物处获取名为裁缝玩偶的召唤物品，装备后攻击裁缝NPC即可在夜晚重新召唤。而机械骷髅王是困难模式的机械版本，必须使用特定的召唤物机械骷髅头在夜晚召唤。
骷髅王的攻击模式具有规律性，掌握其行为是应对的关键。其攻击主要分为两种形态：第一种是用它的双手进行有规律的挥击或横扫，这两种攻击可以来自左手或右手，甚至双手交叉攻击；第二种是在双手攻击之后，骷髅王的头部会进入高速旋转状态并向玩家发起冲锋，这个阶段的撞击伤害极高，但头部的防御力会降至零，这为玩家提供了宝贵的反击窗口。在专家模式及更高难度下，当骷髅王的一只或两只手被击败后，它的头部会获得新的能力，即每隔一段时间发射具有微弱追踪效果的诅咒骷髅头弹幕。机械骷髅王的攻击则更为复杂，其四只机械臂分别具有近战挥砍、发射激光、喷射火焰和投掷炸弹等不同攻击方式，其头部在旋转冲锋前会有长出尖刺的明显提示。
应对骷髅王的核心战术思路围绕着走位、阶段处理和输出时机展开。灵活的横向与纵向结合位移是生存的基础，应尽量避免只进行水平移动，斜向跳跃往往能更有效地躲避手的挥击。一个广泛采用的策略是优先集中火力摧毁骷髅王的两只手臂，因为手臂被消灭后，头部的攻击模式会更加单一，特别是能简化对旋转冲锋的规避。当头部进入旋转冲锋状态时，应在保持安全距离防止被连续撞击的同时，利用其防御为零的特性进行最大化的伤害输出。对于专家模式中头部发射的追踪骷髅头，一种有效的应对技巧是贴近骷髅王的头部进行绕圈移动，利用冲刺配饰改变方向，这样可以使追踪弹幕的修正角度跟不上玩家的移动，从而从玩家身后掠过。
战前的准备工作至关重要，包括武器、防具、配饰和战斗场地的构建。在武器选择上，射手职业可考虑三发猎枪、熔火之怒或迷你鲨；战士职业可使用星怒；法师职业可选宝石法杖或水箭书。一些具有特殊效果的武器，如可以反弹的水箭书或能造成多段伤害的蜂膝弓，在特定环境下表现优异。防具方面，血腥套装或暗影套装是基础选择，其移动速度加成非常实用，追求更高防御则可制作熔岩套装。配饰应重点提升机动性，推荐搭配克苏鲁护盾进行冲刺，并组合幽灵靴或闪电靴等跑靴，以及云朵气球或蛙腿等增加跳跃能力的饰品。场地准备上，建议在地牢入口的上方搭建至少三层、间距较大的平台，以提供充足的纵向机动空间，平坦的战场有利于走位发挥。
